German Title: Quantifizierung von CD8+ T-Zell-Dynamiken in Infektionskrankheiten

Preview

PDF, English Download (17MB) | Terms of use

Abstract

CD8+ T cells are an important part of the adaptive immune system. They are not only able to efficiently kill infected cells, but can also provide protection against subsequent infections. Recently, T cell-based vaccines, which are able to elicit protection-mediating CD8+ T cell responses, have shown their potential against various infectious diseases, including malaria or HIV. However, the efficient implementation of these approaches is currently hampered by a lack of knowledge regarding the dynamical processes generating the protective responses. In this thesis, we combined experimental data and mathematical modelling to analyse and quantify CD8+ T cell dynamics in different infectious diseases. First, we study a specific immune responses elicited by cytomegalovirus (CMV) infection, known as 'memory in ation'. We used mathematical modelling to test different hypotheses regarding the processes that generate and maintain memory in ation and analysed how viral dynamics shape the corresponding CD8+ T cell responses. Since CMV has already been used as a vaccine vector expressing foreign epitopes, our findings are relevant for improving the efficacy of these vector-based vaccination approaches. To generate sufficient protection, vaccination strategies usually require the application of one or more booster injections. Here, factors such as dosage, frequency and timing of injections can influence the protective levels reached. To determine the impact of current vaccination strategies against malaria, we analysed the in uence of vaccination regimens, differing in dosage and frequency of injections, on the generation of organ-specific CD8+ T cell responses. We identified the underlying cellular differentiation and migration pathway and determined the impact of different vaccination doses on the build-up and maintenance of protection-mediating liver-resident memory cells. Our results do not only provide a quantitative understanding of CD8+ T cell responses elicited by immunisation, but can also be used to improve existing vaccination approaches. Understanding the impact of T cell-based vaccination regimes on the immune system requires knowledge about the underlying cellular dynamics. While mathematical modelling allows the determination of differentiation pathways and the quantification of cellular turnover, the reliability of these analyses depends strongly on the quality of the available data. While the labelling of cells has been a useful method to increase the amount of information within cellular data, it has not been analysed so far how the design of applied labelling strategies aspects the mathematical estimation of cellular turnover. To this end, we determined the robustness of different labelling strategies to infer cellular dynamics including data suffering from experimental limitations. Our fndings can be used as a guideline to determine cellular dynamics more accurately in future experiments. In summary, by combining experimental data and mathematical modelling our results do not provide a quantitative understanding of CD8+ T cell responses in infectious diseases, but can also be used to improve the efficiency and efficacy of T cell-based vaccines.

Translation of abstract (German)

CD8+ T-Zellen sind ein wichtiger Teil des adaptiven Immunsystems. Sie sind nicht nur in der Lage, effizient infizierte Zellen zu töten, sondern können auch Schutz gegen Folgeinfektionen bieten. Vor Kurzem zeigten T-Zell-basierte Impfstoffe, welche schützende CD8+ T-Zell-Antworten hervorrufen können, auch ihre Wirksamkeit gegen verschieden Infektionskrankheiten, wie Malaria oder HIV. Allerdings fehlt momentan noch genaueres Wissen über die zugrundeliegenden schutzbietenden Prozesse, um diese Ansätze gezielt anzuwenden. In dieser Dissertation kombinieren wir deswegen experimentelle Daten und mathematische Modellierung um CD8+ T-Zell-Dynamiken in verschiedenen Infektionskrankheiten zu analysieren und quantifizieren. Zunnächst studierten wir eine spezielle Immunantwort, die sogenannte Gedächtnisinflation ,die durch Zytomegalovirusinfektion (ZMV) hervorgerufen wird. Hier benutzten wir mathematische Modellierung um verschiedene Hypothese hinsichtlich der Entstehung und Erhaltung der Gedächtnisinflation zu finden und analysierten wie virale Dynamiken die zugehörige CD8+ TZell-Antwort beeinflussen. Da ZMV bereits als viraler Vektor benutzt wurde, welcher fremde Epitope präsentiert, sind unsere Resultate relevant um die Effektivität von vektorbasierten Impfmethoden zu verbessern. Oftmals entsteht Schutz durch Vakzinierung erst nach der Zugabe einer oder mehrerer Boosterinjektionen. Hier können Faktoren wie Dosierung, Anzahl oder Zeitrahmen der Injektionen über den bereitgestellten Impfschutz entscheiden. Deswegen analysierten wir den Einfluss von verschiedenen Vakzinierungsstrategien, welche sich in der Anzahl ihrer Boosterinjektionen sowie der verabreichten Dosis unterscheiden, in Bezug auf die Generierung organabhängiger CD8+ TZell-Antworten gegen Malaria. Wir identifizierten den zugrundeliegenden Differentiations- und Migrationspfad und modellierten den Effekt verschiedener Impfdosierungen auf die Entstehung und Erhaltung schutzbietender CD8+ T-Zellen, welche in der Leber residieren. Unsere Resultate erlauben es nicht nur, ein quantitatives Verständnis von durch Immunisierung hervorgerufenen CD8+ T-Zell-Antworten zu entwickeln, sondern ermöglichen es auch, bestehende Vakzinierungsstrategien zu verbessern. Um den Effekt von T-Zell-basierten Vakzinierungsansätzen auf die Immunantwort zu verstehen, benötigt man Wissen über die zugrundeliegenden zellulären Dynamiken. Hier hängt die Zuverlässigkeit mathematischer Modellierung, welche es erlaubt Differentiationswege zu identifizieren und zelluläre Umsatzraten zu quantifizieren, stark von der Qualität der verfügbaren Daten ab. Hier stellt das Markieren von Zellen eine nützliche Methode bereit, um den Informationsgehalt von zellulären Daten zu erhöhen. Allerdings wurde bis jetzt noch nicht untersucht, wie das Design von Markierungsstrategien die mathematische Schätzungen zellulärer Parameter beeinflusst. Deswegen untersuchten wir die Robustheit verschiedener Markierungsstrategien bezüglich der Schätzung zellulärer Dynamiken von simulierten Daten, inklusive Datensets, welche unter experimentellen Limitierungen leiden. Unsere Ergebnisse können als Leitfaden benutzt werden,um in Zukunft die Dynamiken zellulärer Systeme noch genauer zu schätzen. Durch die Kombination experimenteller Daten und mathematischer Modellierung helfen unsere Resultate nicht nur dabei, unser quantitatives Verständnis von CD8+ T-Zell-Antworten in Infektionskrankheiten zu erweitern, sondern können auch benutzt werden, um die Effizienz und Effektivität T-Zell-basierter Impfstoffe zu verbessern.