German Title: Mathematische Modellierung der Plasmazelldynamik im Multiplen Myelom

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Abstract

Plasma cell dyscrasias are characterised by accumulation of malignant plasma cells in the bone marrow. Asymptomatic multiple myeloma (AMM) evolves from monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) and progresses to symptomatic myeloma involving end organ damage. Three main questions are addressed by mathematical modelling. Firstly, how is growth of malignant plasma cells characterised? Secondly, how fast does progression from early asymptomatic stages (MGUS, AMM) to symptomatic myeloma happen? Thirdly, how many malignant plasma cells initially arrive at the bone marrow?

New mathematical models consisting of piecewise-smooth ordinary differential equations are formulated describing the dynamics of healthy and malignant plasma cells in the bone marrow and its niche. Model analysis refers to existence and uniqueness of solutions, characterisation of solutions within invariant sets, and existence and stability properties of equilibria. Partial equilibria are identified extending the classical notion of equilibria. The models are validated using clinical data consisting of serum and urine samples (n = 8398) of patients with AMM and MGUS (n = 322 and n = 196, respectively).

Model analysis and parameter estimation imply that accumulation of malignant plasma cells can be quantified by the doubling time. A faster doubling time relates to a higher probability of progression to symptomatic myeloma and correlates with a small initial number of malignant plasma cells. Instead of one single initial malignant plasma cell, initiation of myeloma can rather be explained by a „malignant wave“ comprised of a population of malignant plasma cells arriving at the bone marrow and perturbing healthy homoeostasis.

This thesis is the result of an interdisciplinary doctorate and the joint work with Prof. Dr. Anna Marciniak-Czochra (Institute of Applied Mathematics, Heidelberg University) as well as with PD Dr. Dr. Dirk Hose and Dr. Anja Seckinger (Multiple Myeloma Research Laboratory, Heidelberg University Hospital).

Translation of abstract (German)

Plasmazelldyskrasien sind gekennzeichnet durch Akkumulation maligner Plasmazellen im Knochenmark. Das asymptomatische Multiple Myelom (AMM) entwickelt sich aus einer Monoklonalen Gammopathie Unklarer Signifikanz (MGUS) und progrediert zum symptomatischen Myelom, welches mit Endorganschäden assoziiert ist. Drei grundsätzliche Fragen werden durch mathematische Modellierung thematisiert. Erstens, wie ist das Wachstum maligner Plasmazellen charakterisiert? Zweitens, wie schnell verläuft die Progression von asymptomatischen Stadien (MGUS, AMM) zum symptomatischen Myelom? Drittens, wie viele maligne Plasmazellen erreichen initial das Knochenmark?

Neue mathematische Modelle bestehend aus stückweise glatten gewöhnlichen Differentialgleichungen werden formuliert, welche die Dynamik gesunder und maligner Plasmazellen im Knochenmark und in seiner Nische beschreiben. Die Analyse der Modelle behandelt Existenz- und Eindeutigkeit von Lösungen, die Charakterisierung von Lösungen innerhalb invarianter Mengen und Existenz und Stabilitätseigenschaften von Gleichgewichtslösungen. Partielle Gleichgewichtslösungen, welche das klassische Konzept der Gleichgewichtslösungen erweitern, werden bestimmt. Die Modelle werden validiert durch klinische Daten bestehend aus Serum- und Urinproben (n = 8398) von Patienten mit AMM und MGUS (n = 322 bzw. n = 196).

Modellanalyse und Parameterschätzung implizieren, dass die Akkumulation maligner Plasmazellen durch die Verdopplungszeit quantifiziert werden kann. Eine schnellere Verdopplungszeit kann mit einer höheren Wahrscheinlichkeit der Progression zum symptomatischen Myelom in Beziehung gesetzt werden und korreliert mit einer kleineren initialen Anzahl maligner Plasmazellen. Anstatt durch eine einzige maligne Plasmazelle kann der Beginn der Myelomerkrankung vielmehr durch eine „maligne Welle“ bestehend aus einer Population maligner Plasmazellen erklärt werden, welche im Knochenmark ankommt und die gesunde Homöostase stört.

Diese Dissertation ist das Ergebnis einer interdisziplinären Promotion und der gemeinsamen Arbeit mit Prof. Dr. Anna Marciniak-Czochra (Institut für Angewandte Mathematik, Universität Heidelberg) sowie mit PD Dr. Dr. Dirk Hose und Dr. Anja Seckinger (Labor für Myelomforschung, Universitätklinikum Heidelberg).