English Title: Systematic development of formulations for the roll compaction By means of binary and ternary mixtures of selected components

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Abstract

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Optimierung von Tabletten, die aus walzenkompaktiertem Material hergestellt werden. Obwohl die Walzenkompaktierung immer mehr Interesse seitens der pharmazeutischen Industrie erfährt sind der Prozess und die Einsatzmöglichkeiten noch nicht komplett verstanden. Vor allem die Formulierungsentwicklung ist noch nicht systematisch untersucht und basiert bisher auf „trial-and-error“ Methoden. Ziel dieser Dissertation war es zwei Expertensysteme zu erstellen, die es auch einen unerfahrenen Entwickler erlauben sollten, Formulierungen für die Walzenkompaktierung innerhalb kurzer Zeit zu entwickeln und zu optimieren. Folgender Ansatz wurde verfolgt: Als erstes wurde eine geometrische Methode zur Bestimmung der relativen Dichte von randrierten Schülpen entwickelt und mit zwei bereits etablierten analytischen Verfahren verglichen. Anschließend wurde der Einfluss der wichtigsten Kompaktorparameter auf die relative Schülpendichte untersucht. Im nächsten Schritt wurden ausgewählte Hilfsstoffe alleine, in binären und ternären Mischungen walzenkompaktiert und anschließend zu Tabletten verpresst. Verschiedene Eigenschaften der Schülpen (relative Dichte, tensile strength), der Granulate (mittlerer Granulatdurchmesser, Anteil < 100 µm, Anteil < 250 µm) und Tabletten (relative Dichte, Bruchfestigkeit, Zerfallszeit und Freisetzung) wurden analysiert und gesammelt. Letztendlich wurden die Daten einer ternären Mischung aus Ibuprofen, Granulac 140 und Vivapur PH 101 mit gewöhnlichen statistischen Modellen (Antwortflächen, Gleichungssysteme) und Neuronalen Netzen erfolgreich modelliert. Zusätzlich wurde ein Expertensystem für die Entwicklung von Walzenkompaktierformulierungen programmiert und das gesammelte Wissen darin gespeichert. In dieses wissensbasierte System wurden die gefundenen mathematischen Modelle und neuronalen Netze integriert. Mit der Hilfe dieses Expertensystems war es möglich, verschiedene relevante Eigenschaften von unbekannten Mischungen aus Ibuprofen, Granulac 140 und Vivapur PH 101 vorherzusagen. Als Input für das Programm wurde einzig und allein die Menge der eingesetzten Substanzen in mg pro Tablette und die angestrebte Zerfallszeit benötigt. Als Output wurde automatisch ein RTF Dokument mit den Prozessparametern (Kompaktierkraft, Tablettierdruck), der Zusammensetzung der Formulierung und den Eigenschaften von Schülpen, Granulat und Tabletten generiert. Ferner wurde die Beimischung von Trockenbindemitteln zu ausgewählten Hilfsstoffen und Walzenkompaktierformulierungen untersucht. Die Beimengung führte schon in kleinen Konzentrationen an Trockenbindemitteln zu einer ausgeprägten Verlängerung der Zerfalls- und Freisetzungszeiten. Die positiven Aspekte der Zugabe, wie die Reduktion des Feinanteils oder die Zunahme der Bruchfestigkeit von Schülpen und Tabletten wurden nur bei hohen Konzentrationen beobachtet.

Translation of abstract (English)

The present work describes the optimisation of tablets produced out of roller compacted material. Despite the fact that roll compaction is gaining more and more interest within the pharmaceutical industry, the process and possibilities are still not fully understood yet. Particularly the formulation development is currently based on trial-and-error methods and not on factual knowledge. The aim of this thesis was to establish two expert systems enabling even the inexperienced formulator to develop and optimise roll compaction formulations within a short period of time. In order to obtain the necessary knowledge following approach was used: First of all, a geometrical method was developed to analyse the relative density of knurled ribbons and to compare this method with two other, established analytical methods. Subsequently, the influence of the most important roll compaction parameters on the relative density of the ribbons was investigated. In the next step selected excipients alone, in binary and in ternary mixtures were roll compacted and compressed into tablets afterwards. The properties of the ribbons (relative density, tensile strength), granules (mean particle size, amount < 100 µm, amount < 250 µm) and tablets (relative density, crushing strength, disintegration time and dissolution) were analysed and collected. Finally, the data of a ternary mixture out of Ibuprofen, Granulac 140 and Vivapur PH 101 were successfully modelled with common statistical approaches (response surfaces, systems of equations) and artificial neural networks. In addition, an expert system for the development of roll compaction formulations was programmed and the collected data were stored in it. In this knowledge-based system the mathematical models and the neural networks were implemented. With the help of this expert system it was possible to predict various relevant properties of unknown mixtures consisting of Ibuprofen, Granulac 140 and Vivapur PH 101. The input needed by the system was only the amount of the different substances in mg per tablet and the desired disintegration time. As output automatically an RTF document with various parameters concerning the process (roll compaction force, tableting pressure), the composition of the formulation and the properties of ribbons, granules and tablets was generated. Furthermore the admixture of dry binders to selected excipients and roll compaction formulations was investigated. The admixing resulted, even for low concentrations of the dry binder, in a distinct elongation of the disintegration and dissolution times. The positive aspects of the addition, like the decrease of the amount of fines or the increase of the crushing strength of ribbons and tablets were only observed at high concentrations.