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Abstract

The evidence of exercise as adjuvant therapy option in cancer patients is increasing. Exercise constitutes a promising intervention to reduce treatment-related side-effects and to improve the rehabilitation process. Thus, there is growing interest in determining optimally targeted exercise prescriptions to maximize effects. However, few randomized controlled trials (RCTs) were conducted in haematological cancer patients during and after allogeneic stem cell transplantation (allo-HCT). Consequently, information regarding detailed exercise prescriptions and exercise response is lacking. Furthermore, a detailed description of adherence and related determinants would improve the understanding of exercise participation. The aim of this cumulative thesis is therefore to further close the indicated research gaps. Four manuscripts constitute the main body of this work. In these we (I) determined the individual training response dependent on physical performance level at baseline; we (II) described a large randomized controlled exercise intervention trial (PETRA study); we (III) compared recommended endurance exercise intensity classes to values obtained in haematological cancer patients; and we (IV) pictured adherence and its determinants in different treatment periods as well as the physical activity level of the control group within the PETRA study. Additionally, this thesis translates the findings into the current research context in the discussion part. The results will further refine exercise recommendations and exercise programs and will give important information for future study designs and data interpretation. (I) The first manuscript analysed data from 52 patients randomized to the experimental group in an RCT prior to, during and after allo-HCT. Results show that initially unfit patients had a significant better development of muscle strength and endurance performance during intervention period than the initially fit patients. For example, fit patients lost 31% of their knee extensor strength, whereas unfit patients lost only 1% (p=.03). For endurance capacity, the initially fit patients lost 4%, whereas the unfit patients gained 13% (p<.01). This finding is of major clinical relevance because exercise is often not recommended in deconditioned patients. (II) The second manuscript describes the PETRA study design. In this RCT, 256 patients prior to allogeneic stem cell transplantation will be included. The primary endpoint will be overall-survival after two years. Secondary endpoints include physical performance, fatigue, quality of life, severity of side-effects and biomarkers. Gold-standard assessment procedures to assess physical performance and physical activity will be applied. The experimental group performs a partly supervised one-year combined (endurance and resistance training) moderate-intensity exercise program, the control group receives a comparable intervention, but with progressive muscle relaxation. The PETRA study will provide a large database to investigate the multidimensional effects of exercise on various clinical outcomes. (III) In the third manuscript we compared for the first time commonly used endurance exercise intensity classes from the American College of Sports Medicine (ACSM) with cardiopulmonary exercise data obtained in a cancer population (106 patients prior to and 180 days after allo-HCT). The analysis revealed that the ACSM’s exercise intensity recommendations for endurance training might not meet the targeted intensity classes in almost all classes (p<.05). The use of ACSM’s intensity classes would result in over- or under-estimation of endurance exercise intensity in allo-HCT patients. In order to give appropriate exercise prescriptions and to compare intensities between other studies, we provided tables with exercise intensity classes obtained in haematological cancer patients. Furthermore, we revealed that applying exercise intensity recommendations based on percentages of the commonly used equation 220-age did not provide appropriate intensities, and is therefore, not recommended. We expect that our results will further improve exercise prescription in haematological cancer patients. (IV) The fourth manuscript examined exercise adherence and physical activity in the control group (contamination) including the first 153 patients of the PETRA study. With 66-77% (89–199 min/ week) adherence was acceptable in all three studied periods (inpatient, outpatient up to day 100, day 100 up to day 180). Most important determinants for adherence were fatigue (p=.004), physical performance (p=.003) and prior exercise engagement (p=.010) in different studied periods. The models could explain 16%, 21% and 55% of variance respectively. Exercise contamination in the control group was evident in 54% (89% were walking on a regular basis). Determinants for exercise contamination were higher muscle strength (p=.025) and less fatigue (p=.050). Total variance explained was 29%. The recruitment of the first 153 patients in the PETRA study was excellent (73%), providing us with a representative sample of this challenging population. The results give important implications for personalized exercise programs and future data interpretation. In conclusion, this cumulative thesis gives essential information regarding questions on how to individually tailor exercise interventions for haematological cancer patients. Furthermore, the identification of determinants of both, adherence to exercise intervention and contamination of the control group will improve exercise programs and illustrate the need to pay more attention on physical activities performed in the control groups.

Translation of abstract (German)

Die Evidenz zu körperlichen Trainingsprogrammen als unterstützende Maßnahme bei Krebserkrankungen nimmt zu. Das körperliche Training stellt hierbei eine vielversprechende Intervention dar, um behandlungsbedingte Nebenwirkungen zu reduzieren und den Rehabilitationsprozess zu verbessern. Daher besteht zur optimalen Nutzung der positiven Effekte von körperlichem Training ein wachsendes Interesse darin, bestmögliche Trainingsempfehlungen für Patienten zu entwickeln. Im Bereich der Hämato-Onkologie wurden bisher jedoch nur wenige randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) mit Patienten während und nach einer allogenen Stammzelltransplantation (allo-HCT) durchgeführt. Informationen zu detaillierten Trainingsempfehlungen und Trainingsansprechen sind dementsprechend mangelhaft. Darüber hinaus würde eine detaillierte Beschreibung der Trainingsadhärenz und ihrer Determinanten helfen, die Akzeptanz des Trainings durch die Patienten zu verstehen. Das Ziel dieser kumulativen Thesis ist es, diese Forschungslücke weiter zu schließen. Vier Manuskripte bilden dabei den Hauptteil dieser Arbeit. Es wurde (I) das individuelle Trainingsansprechen in Abhängigkeit von der körperlichen Fitness vor der Intervention (zu Baseline) erfasst; (II) eine große randomisierte, kontrollierte Trainings-Interventionsstudie (PETRA Studie) beschrieben, (III) empfohlene Ausdauertrainingsintensitätsklassen zu Intensitätswerten von hämato-onkologischen Patienten verglichen; und (IV) Trainingsadhärenz und ihre Determinanten in verschiedenen Behandlungsphasen, sowie das körperliche Aktivitätslevel der Kontrollgruppe in der PETRA Studie beschrieben. Zusätzlich wurden in der gemeinsamen Diskussion die Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungen in den aktuellen Forschungszusammenhang gesetzt. Die Ergebnisse werden dabei helfen, Trainingsempfehlungen und körperliche Trainingsprogramme zu verfeinern, und bringen wichtige Erkenntnisse für zukünftige Studiengestaltung und Interpretation von Ergebnissen. (I) Das erste Manuskript untersucht Daten von 52 Patienten aus der Experimentalgruppe einer RCT vor, während und nach allo-HCT. Ergebnisse zeigten, dass zu Beginn unfitte Patienten eine signifikant bessere Entwicklung von Muskelkraft und Ausdauer während der Intervention hatten, als die initial fitten Patienten. Zum Beispiel verloren die fitten Patienten 31% ihrer Knie-Extensor-Kraft, während die initial unfitten Patienten nur 1% verloren (p=.03). Bezüglich der Ausdauerleistung verloren die fitten Patienten 4%, während sich die unfitten Patienten um 13% verbesserten (p<.01). Dieses Ergebnis ist von großer klinischer Relevanz, da körperliches Training den eher unfitten Patienten meist nicht empfohlen wird. (II) Das zweite Manuskript beschreibt die PETRA Studie. In diese randomisierte, kontrollierte Studie werden 256 Patienten vor Beginn einer allo-HCT eingeschlossen. Primärer Endpunkt ist das Gesamtüberleben nach zwei Jahren. Sekundäre Endpunkte sind körperliche Fitness, Fatigue, Lebensqualität, Schwere der Nebenwirkungen und Biomarker. Zur Erhebung von körperlicher Fitness und körperlicher Aktivität werden Gold-Standard-Methoden eingesetzt. Die Experimentalgruppe führt ein teilweise supervidiertes, einjähriges körperliches Trainingsprogramm, bestehend aus moderatem Kraft- und Ausdauertraining durch; die Kontrollgruppe erhält mit progressiver Muskelentspannung eine vergleichbare Intervention. Die PETRA Studie wird eine umfangreiche Datenbasis bereitstellen, um die multidimensionalen Effekte von körperlichem Training auf verschiedenste klinische Endpunkte hin zu untersuchen. (III) Das dritte Manuskript vergleicht erstmals die vom American College of Sports Medicine (ACSM) empfohlenen Ausdauertrainings-Intensitätsklassen mit Spiroergometriedaten von Krebspatienten (106 Patienten, vor und 180 Tage nach allo-HCT). Die Analyse zeigte, dass die Intensitäts-Empfehlungen des ACSM in nahezu fast allen Trainingsintensitäten nicht den angestrebten Intensitätsklassen, z.B. von moderater Intensität, entsprechen (p>.05). Die Verwendung der ACSM Empfehlungen würde zu einer Über- bzw. Unterschätzung der Trainingsintensität bei allogen stammzelltransplantierten Patienten führen. Des Weiteren entwickelten wir Tabellen, die zur Empfehlung einer adäquaten Trainingsintensität und zu Vergleichen von bereits durchgeführten Trainingsintensitäten in verschiedenen Studien herangezogen werden können. Zusätzlich untersuchten wir, ob die häufig verwendete Formel 220-Lebensalter zur Maximalpulsbestimmung bei Patienten vor und nach allogener Stammzelltransplantation verwendet werden kann. Wir fanden heraus, dass sich anhand dieser Formel keine adäquaten Trainingsintensitäten ableiten lassen. Mit unseren Ergebnissen ist eine bessere Trainingsintensitätsvorgabe für hämatologische Krebspatienten möglich. (IV) Das vierte Manuskript untersucht die Trainingsadhärenz und körperliche Aktivität der Kontrollgruppe der ersten 153 Patienten der PETRA Studie. Die Adhärenz war mit 66 bis 77% (89-199 Minuten pro Woche) in allen drei untersuchten Studienphasen (stationär, nach Entlassung bis Tag 100 und Tag 100 bis 180) akzeptabel. Wichtigste Determinanten der Adhärenz in den verschiedenen Studienphasen waren Fatigue (p=.004), körperliche Leistungsfähigkeit (p=.003) und sportliche Aktivität vor der Transplantation (p=.010). Die Modelle konnten 16%, 21% bzw. 55% der Varianz erklären. 54% der Patienten in der Kontrollgruppe waren nach der Transplantation (Tag 180) sportlich aktiv (89% gaben an, regelmäßig spazieren zu gehen). Determinanten für eine Kontamination in der Kontrollgruppe waren höhere Muskelkraft (p=.025) und weniger Fatigue (p=.050). Insgesamt konnten durch das Modell 29% der Varianz erklärt werden. Die Rekrutierungsrate der ersten 153 Patienten der PETRA Studie war sehr gut (73%), so dass wir von einer repräsentativen Stichprobe in dieser herausfordernden Population ausgehen können. Die Ergebnisse dieser Untersuchung geben wichtige Hinweise zu personalisierten Trainingsvorgaben und für die weitere Interpretation von Studiendaten. Diese kumulative Thesis stellt grundlegende Informationen hinsichtlich der Frage zur Verfügung, wie ein körperliches Trainingsprogramm bei hämato-onkologischen Patienten individuell angepasst werden kann. Des Weiteren hilft die Identifikation der Determinanten von Trainingsadhärenz und Kontamination zukünftige Trainingsprogramme zu verbessern. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse, dass der körperlichen Aktivität der Patienten in der Kontrollgruppe mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden muss.