German Title: D4 Dopamin Rezeptor-vermittelte Modulation der hippokampalen synaptischen Effizienz und Netzwerkaktivität bei sich verhaltenden Mäusen

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Abstract

Dopamine (DA) is the predominant catecholamine neurotransmitter in the mammalian brain, where DA governs a variety of functions including locomotor activity, cognition, emotion, synaptic plasticity, learning and memory formation. In the hippocampus, activation of D1/5 receptors (D1/5Rs) is known to stabilize memory formation and late, protein-dependent long-term potentiation (LTP) in the stratum radiatum (RAD), whereas activation of D4 receptors (D4Rs) inhibits early LTP in the stratum oriens (OR) and depotentiates LTP in RAD. Interestingly, novelty exploration rescues memory impairment caused by blockade of D1/5Rs in the hippocampus. However, the function of D4Rs in synaptic plasticity, neural network activity and memory-associated behaviors remained to be elucidated in vivo. I implanted two recording electrodes targeting OR and RAD together with a bipolar stimulation electrode placed either in OR or RAD while monitoring depth profiles of stimulus-evoked local field potentials (eLFPs). At least one week later, eLFPs and spontaneous oscillatory activities (sLFPs) were recorded in the hippocampus of freely behaving mice to investigate the role of D4Rs under physiological condition. My results show that systemic, intraperitoneal treatment with the D4R agonist PD 168077 (PD) slightly decreased eLFPs both in OR and RAD and in parallel increased the paired-pulse ratio (PPR) between two eLFPs, indicating presynaptic mechanisms were involved in this modulation. PD treatment postponed the rapid eye movement (REM) sleep and, during REM onset, the theta peak frequency was shifted to lower band, the gamma band power was reduced and the strength of theta-gamma coupling was attenuated. Furthermore, D4R agonist treatment impaired late LTP (4 hours) both in OR and RAD, while early LTP (30 min) was reduced only in OR. When mice were transferred from their home cage to a fear box, band power of fast gamma increased in that novel environment, in particular after receiving an electric footshock on day 1 and during context exposure on day 2, and these increases persisted when the mice were returned to home cage immediately after. These changing patterns of oscillatory activities were not affected by PD treatment, and therefore the D4R-mediated layer-specific modulation of synaptic plasticity in the hippocampus is unlikely implicated in learning and memory during novelty exploration or fear conditioning.

Translation of abstract (German)

Dopamin (DA) ist der vorherrschende Katecholamin-Neurotransmitter im Säugerhirn, wo DA vielfältige Funktionen hat wie Lokomotion, Kognition, Emotion, synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis. Aktivierung von D1/5 Rezeptoren (D1/5R) im Hippokampus stabilisiert bekanntermaßen Gedächtnis und die späte, Protein-abhängige Langzeitpotenzierung (LTP) im Stratum Radiatum (RAD), wohingegen die Aktivierung von D4 Rezeptoren (D4R) frühes LTP im Stratum Oriens (OR) reduziert und LTP im RAD depotenziert. Interessanterweise verbessern Neuheiten eine Gedächtniseinschränkung, die durch Antagonismus von D1/5R im Hippokampus verursacht wurde. Dagegen wurde die Funktion von D4R bei synaptischer Plastizität, neuronaler Netzwerkaktivität und Gedächtnis-assoziiertem Verhalten nur selten in vivo untersucht. Ich implantierte Meßelektroden in OR and RAD und eine bipolare Stimulationselektrode in OR oder RAD und registrierte Tiefenprofile Reiz-evozierter lokaler Feldpotentiale (eLFP). Nach mindestens einer Woche wurden eLFP und spontane Oszillationen (sLFP) im Hippokampus frei beweglicher Mäuse registriert, um die Rolle von D4 Rezeptoren unter physiologischen Bedingungen zu untersuchen. Meine Ergebnisse zeigen, daß systemische, intraperitoneale Behandlung mit dem D4R Agonisten PD 168077 (PD) eLFPs in OR also auch in RAD reduziert und gleichzeitig das Verhältnis Doppelpuls-evozierter LFPs erhöht, weshalb an dieser Modulation vermutlich präsynaptische Mechanismen involviert sind. PD Injektion verzögerte den REM Schlaf, und während des REM Beginns war der Theta-Peak zu einer niedrigeren Frequenz verschoben, die Power im Gamma-Frequenzband reduziert und die Theta-Gamma Kopplung abgeschwächt. Weiterhin beeinträchtigte PD Injektion späte LTP (4 Stunden) in OR und RAD, während frühes LTP (30 min) nur in OR abnahm. Wurden Mäuse aus dem Haltungskäfig in eine neue Umgebung gebracht, dann nahm die Power im fast Gamma-Frequenzband zu, besonders wenn sie dort einen elektrischen Fußschock ausgesetzt waren. Diese Gamma-Zunahme wiederholte sich am darauffolgenden Tag auch ohne Fußschock und blieb erhöht nachdem die Mäuse in ihren Haltungskäfig zurückgesetzt wurden. Diese sich ändernden oszillatorischen Aktivitäten traten auch in Gegenwart von PD auf und deshalb ist die D4R-vermittelte, Schicht-spezifische Modulation der synaptischen Plastizität im Hippokampus unwahrscheinlich involviert beim Lernen und der Gedächtnisbildung während Neuigkeitserfahrungen oder Furchtkonditionierung.